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●實(shí)驗(yàn)1-8代表三個(gè)因素的完整兩級(jí)階乘。

●實(shí)驗(yàn)9-14涉及支持響應(yīng)面方法優(yōu)化階段的增強(qiáng)設(shè)計(jì)，尤其是以面為中心的中心復(fù)合材料設(shè)計(jì)(CCD)。

●實(shí)驗(yàn)15-17是中心點(diǎn)組合的重復(fù)實(shí)驗(yàn)。這種重復(fù)對(duì)于估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差是必要的，這將有助于區(qū)分噪聲的影響。

DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

表1 本案例的設(shè)計(jì)矩陣

使用Design Expert軟件對(duì)該設(shè)計(jì)進(jìn)行分析，結(jié)果如圖2所示。

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圖2 崩解時(shí)間（上）和硬度（下）的半正態(tài)圖（左）和帕累托圖（右）。

兩種響應(yīng)的相關(guān)方差分析數(shù)據(jù)如下表2和表3所示，其中僅包括顯著項(xiàng)。

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表2 崩解時(shí)間的方差分析表

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表3 硬度的方差分析表

可用分析:

●以上統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果與圖形評(píng)價(jià)結(jié)果基本一致。

●所有主要影響因素以及B和C之間的相互作用已被證明對(duì)崩解時(shí)間有顯著影響。

●曲率一定，說(shuō)明有必要進(jìn)一步拓展設(shè)計(jì)。

●因素A、B、AC對(duì)硬度影響顯著，但無(wú)彎曲跡象。在這種情況下，可以認(rèn)為線性模型是足夠的。

在此基礎(chǔ)上，考慮崩解時(shí)間的曲率效應(yīng)，采用響應(yīng)面法(RSM)，特別是面-心-心復(fù)合設(shè)計(jì)(CCD)(表1，包括實(shí)驗(yàn)9-14)進(jìn)行進(jìn)一步分析。方差分析結(jié)果表明，因子B的二次項(xiàng)(B2)對(duì)反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，該模型的r2值(包括預(yù)測(cè)值和調(diào)整值)揭示了它是一個(gè)非常好的模型，適合研究過(guò)程(表4)。

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表4 崩解時(shí)間的方差分析表

基于所開(kāi)發(fā)的數(shù)學(xué)模型，很容易構(gòu)造出重要因素與響應(yīng)之間的關(guān)系圖，如等高線圖和3D圖（圖3）。

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圖3 崩解時(shí)間（上）和硬度（下）的等高線圖（左）和3D圖（右）。

此外，交互圖（圖4）表示出了各因素之間交互作用對(duì)響應(yīng)的影響。

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圖4描述相互作用的圖：左圖為BC相互作用對(duì)崩解時(shí)間的影響，右圖為AC相互作用對(duì)硬度的影響。

圖4顯示:

●BC相互作用對(duì)崩解時(shí)間的影響:崩解水平低(黑色)時(shí)，抗壓強(qiáng)度的影響比崩解水平高時(shí)更明顯。也就是說(shuō)，當(dāng)崩解水平高(灰色)時(shí)，崩解時(shí)間更快，抗壓強(qiáng)度的增加更穩(wěn)定。

●交流交互作用對(duì)硬度的影響:當(dāng)粘結(jié)劑含量高(灰色)時(shí)，抗壓強(qiáng)度的影響比粘結(jié)劑含量低(黑色)時(shí)更明顯。換句話說(shuō)，當(dāng)粘結(jié)劑含量較低時(shí)，硬度值較低，抗壓強(qiáng)度的增加更穩(wěn)定。

在上述兩種情況下，與低壓強(qiáng)度水平相比，在高壓強(qiáng)度水平下，參與相互作用的其余因素(崩解時(shí)間的崩解程度和片劑硬度的粘附程度)的影響被放大。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)交互圖中的線不平行時(shí)，這表明存在交互。

總結(jié):

觀察到的系統(tǒng)行為符合最新知識(shí)，即壓制力、粘合劑和崩解劑水平對(duì)片劑硬度和崩解時(shí)間的影響。DoE完全映射了因素和響應(yīng)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。通過(guò)為相應(yīng)的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)選擇合適的值和/或范圍，它允許預(yù)測(cè)和合理調(diào)整關(guān)鍵質(zhì)量屬性。